2022年11月，國家藥監局綜合司再次向社會公開征求《中藥注冊管理專門規定（征求意見稿）》（以下簡稱《專門規定》）意見，本次意見征求為繼2020年4月之后的第二輪征求。

【資料圖】

此次《專門規定》第77條對已上市中藥說明書進一步提出了完善意見，規定中藥藥品上市許可持有人應當加強對藥品全生命周期的管理，加強對安全性風險的監測、評價和分析，應當參照相關技術指導原則及時對說明書「禁忌」「不良反應」「注意事項」進行完善。

值得注意的是，意見稿中規定，若中藥說明書「禁忌」「不良反應」「注意事項」中任何一項在申請藥品再注冊時仍為「尚不明確」的，將不予再注冊。

這也就意味著，若中藥說明書部分安全信息項存在「尚不明確」表述，則面臨不予注冊甚至是退出市場的風險。

中藥說明書「尚不明確」，不予注冊之動因

藥品說明書對保證藥品上市后在臨床的正確使用具有重要指導作用，因此藥品說明書在表述時應當包含藥品安全性、有效性的重要科學數據、結論和信息。

據國家藥監局官網資料顯示，近年來藥監局針對藥品說明書安全信息項存在「尚不明確」表述的情形陸續出臺了大量規范性文件，并著手對百余種藥品說明書中的「禁忌」「不良反應」「注意事項」等內容進行了統一修訂。

其中，中藥說明書是「尚不明確」表述的重災區，近年來，國家藥監局已對一百多種中藥說明書進行了修訂。《專門規定》對中藥說明書提出了進一步完善的要求，一方面是基于中藥說明書的歷史遺留問題，目前諸多已上市的中藥說明書還不夠完善、規范；另一方面則是基于藥品臨床綜合評價中「安全性」因素的考量。

許多上市多年的中藥產品仍存在說明書安全信息項「尚不明確」的情況，甚至說是長期未能得到完善。究其原因：

一是對于中藥企業來說，許多中藥產品沿用歷史已久，且治療效果確切并得到醫學界共識，因此未充分重視說明書相關內容的完善；

二是此前藥監局對「不良反應」「禁忌」「注意事項」等安全信息項并沒有具體內容具體闡述的強制要求，且2006年國家食品藥品監督管理局《關于印發中藥、天然藥物處方藥說明書格式內容書寫要求及撰寫指導原則的通知》中規定若「不良反應」「禁忌」「注意事項」等安全信息項尚不清楚的，可以用「尚不明確」來表達，該份文件仍現行有效，這也導致了部分中藥企業未進行說明書修改；

三是中藥具有不同廠家相同產品質量有差別且安全性不穩定的特點，對安全合理用藥存在干擾，在說明書修改方面缺失統一標準。

這些歷史原因導致中藥說明書存在大量安全信息項「尚不明確」的情形，但隨著臨床試驗的推進與藥品真實世界使用研究的深入，許多藥品實際上已取得相關研究成果，那么中藥說明書相應的安全信息項不應當再標注「尚不明確」，應及時更新修訂，采取手段使得規范的說明書落地，從而指導安全合理用藥。

其次，安全信息項「尚不明確」并不代表該種藥品不具有安全風險。

在實踐中，許多消費者認為藥品禁忌、不良反應等「尚不明確」的言外之意就是「安全無副作用」，這種情況也屢遭醫學界詬病。

《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》明確要從安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性、可及性6個維度開展科學規范的藥品臨床綜合評價。其中「安全性」因素為首要評價標準，從藥品安全維度考量，中藥說明書的安全信息項應當及時更新明確，避免實踐中因說明書不規范導致中藥濫用、超適應癥使用造成安全風險；另外，從保障消費者知情權角度出發，也應對中藥真實安全信息進行明示，不可再以「尚不明確」含糊其辭。

近年來，隨著新版《藥品管理法》《已上市中藥說明書安全信息項內容修訂技術指導原則（試行）》《關于醫保支持中醫藥傳承創新發展的指導意見》等相關文件的發布，均對已上市中藥說明書「禁忌」「不良反應」「注意事項」等相關內容提出了完善要求。

今年1月《專門規定》試行以來，國家藥監局已陸續對十種中藥說明書進行了統一修訂，但考慮到我國已上市中藥藥品基數龐大的現狀，若要實現中藥說明書的普遍規范化，僅靠藥監局組織集中修改恐怕難以成就。因此，亟需對已上市中藥說明書安全信息內容修訂及日后再注冊管理進行專門規定，促使更多中藥企業加強開展上市后研究，主動加入修訂說明書的行列。此舉也是推進中藥傳承創新發展的需要。

國家藥監局《專門規定》合法性存疑

中藥說明書「尚不明確」不予再注冊可能會產生以下成效：

一是有利于加強已上市中藥監管。根據《藥品注冊管理辦法》規定，藥品注冊證書有效期為五年，有效期屆滿前六個月時申請藥品再注冊。當前存在說明書「尚不明確」問題的中藥產品具有基數大、情況普遍的特點，在再注冊環節提出完善要求，在給中藥企業留有整改余地的同時，也利于監管部門落實好《藥品管理法》及相關配套文件要求，便于加強滿有效期需再注冊中藥的上市后監管，促使安全性無保障、療效不明確的中藥下市。

二是具有明確中藥企業責任之效果。以規范文件的形式約束中藥企業對藥品說明書安全信息項作出完善否則不予再注冊，有利明確藥企責任：若患者服藥后出現藥品說明書中所涉藥物不良反應，通常情況下藥企無需承擔法律責任；但若藥企未對「禁忌」「不良反應」「注意事項」等安全事項進行描述或者采取「尚不明確」等含糊描述，則當患者產生不良反應或是其他藥物問題時，企業恐遇藥品質量糾紛風險，甚至有可能基于《藥品管理法》第81條之規定承擔法律責任、面臨行政處罰。

三是有利于醫學實踐。中藥說明書「尚不明確」不予注冊有利促使過往中藥濫用、超適應證使用的情況到規范，且該規定具有倒逼藥企加大科研，進一步深化藥品臨床試驗、明確藥物風險之效果。

在此基礎上完善的中藥說明書，能夠指導醫務人員做出合理醫療決策，從而開展安全用藥；對于患者而言，其知情權和生命健康權也得到了進一步的保障。

中藥說明書「尚不明確」不予再注冊可能會產生以下問題：

一是部分明方好藥可能由于研究技術難題退出中藥市場。

中藥含大量植物藥，而植物藥成分復雜，存在技術上難以進行不良反應研究的問題，若因技術難題導致部分名方好藥因說明書「尚不明確」申請再注冊失敗而退出中藥市場，對于中藥市場的壯大而言不可不謂是重大損失。

另外，部分中藥或面臨醫保調出、失去中藥品種保護的風險。

日前，藥監局出臺數個文件均對中藥說明書「禁忌」「不良反應」「注意事項」進行限制，如今年6月發布的《醫保申報資料要求》在「安全性評價」部分提出需要提供說明書中不良反應情況和與競品優勢，中藥說明書「尚不明確」的，有被調出醫保的風險；新修訂的《中藥品種保護條例》正向行業征求意見，其中亦提及說明書安全性事項內容存在「尚不明確」情形的、已上市5年以上（含5年）的中藥，不得納入中藥品種保護范圍。

二是若該規定正式落地，可能導致《專門規定》與《藥品管理法》《藥品注冊管理規定》產生法律沖突問題。

需要明確的是，在這三部文件中，《藥品管理法》由全國人大常委會頒布，其效力級別為一般性法律，法律位階最高；《藥品注冊管理辦法》由國家市場監督管理總局發布，其效力級別為部門規章，法律位階次之；《專門規定》由國家藥監局組織制定，其效力級別為部門規范性文件，法律位階最低。

首先，《專門規定》與《藥品管理法》存在法律位階沖突。現存說明書中含有「尚不明確」表述的已上市中藥是經過國家藥監局審批的，其注冊流程與內容符合《藥品管理法》相關要求。盡管《專門規定》對說明書「尚不明確」的中藥作出了不予再注冊的限制性規定，但其法律位階低于《藥品管理法》，若因說明書問題不予藥品再注冊，有違《行政許可法》規定，也不符合下位法不得違反上位法的立法原則。

其次，《專門規定》與《藥品注冊管理辦法》之間的關系不屬于特殊法和一般法的關系。中藥說明書「尚不明確」情形并不屬于《藥品注冊管理辦法》不予注冊的行列，且該《專門規定》中的規則也不屬于法律、行政法規規定的其他不予再注冊的情形，此處又產生了法律位階的沖突。

值得注意的是，在國家藥監局綜合司發布的《專門規定》起草說明「重要問題說明」部分中，將《藥品注冊管理辦法》與《專門規定》描述成了「一般」與「特殊」的關系。

該處提法值得商榷，一方面《藥品注冊管理辦法》與《專門規定》在位階上是上位法與下位法的關系，另一方面兩份文件也不由同一機關發布，不屬于一般法和特殊法的關系，實際上不能適用特別法優于一般法的規則。

因此，《專門規定》作出的說明書「尚不明確」中藥不予再注冊規定有違《立法法》之原則，其合法性存疑。

中藥企業風險防控對策

伴隨著藥監局的多次發文，解決中藥說明書「尚不明確」問題已是大勢所趨。中藥企業需要審時度勢，加大科研力度、做好說明書修訂工作。

一是做好系列循證研究，加大科研力度

循證醫學是目前國際藥物評價的金標準，這需要藥企做好系列循證研究，加大科研力度，采用大范圍、多樣本、隨機、雙盲、對照等方法來檢驗藥物療效和安全性，對中藥進行長期、客觀的監測。

目前已上市中藥多為經驗方，具有臨床試驗不足的短板，因此藥企應當重視基礎研究、彌補臨床試驗不足，做到循證、共識與經驗的融合。

二是建立全生命周期管理模式

當下，許多中藥企業尚未實行全面的生命周期管理模式，藥品不良反應、禁忌信息收集獲取有限，未能開展對中藥說明書安全信息項的補充修訂。對此，藥企應當基于對已上市中藥的全生命周期管理，主動開展藥品的非臨床研究、臨床試驗、上市后研究、不良反應監測，進行信息綜合研判后在說明書中予以提示注明。

三是及時跟進中藥安全信息

尤其是對于說明書中不良反應內容的把控，不僅要關注藥品定期安全性更新報告及國家不良反應監測中心收集到的中藥不良反應報告，也需廣泛參考臨床試驗研究、藥品安全文獻中的相關報告。

四是盡快做好中藥說明書修訂工作

在修訂過程中，中藥企業需要秉持「整體觀念」和「辨證論治」等中醫藥理論的指導，重視藥物配伍合理性與禁忌的評估，并對藥品安全性監測數據、上市后真實世界研究數據進行回顧分析。

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著者｜鄧勇 北京中醫藥大學法律系醫藥衛生法學教授

施然 北京中醫藥大學法律系醫藥衛生法學碩士生

監制｜鄭宇鈞

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