中科院院士、廈大生命科學學院教授林圣彩團隊和同學院鄧賢明教授團隊合作，通過“釣魚竿”式的化學探針，“釣”出了百年神藥二甲雙胍發(fā)揮其神奇作用的蛋白——PEN2，這一歷時七年研究的成果發(fā)表在23日出版的國際頂級學術刊物《自然》雜志上。

《自然》雜志網站論文截圖

它發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍延長壽命等神奇功效的潛在原因，和卡路里限制（俗稱“七分飽”），走的是同一條路線，同時能為二甲雙胍替代藥品的篩選提供潛在的靶點，從而在治療糖尿病和其他代謝性疾病方面產生更好的療效。 

什么是二甲雙胍？

施璐瑋 制圖

二甲雙胍是治療二型糖尿病最常用藥物，它的發(fā)現(xiàn)來源于歐洲人一個偶然發(fā)現(xiàn):有種百合會讓人頭暈，究其原因是過度降低了血糖，科學家后來從中提取雙胍類物質，并對其修飾，最終用于糖尿病治療。

近年來，人們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍有各種神奇作用，除了降低血糖，它還有潛在的抵抗糖尿病所引起的多種癌癥的效果等；對于健康人群，二甲雙胍也很可能有抵抗衰老、延長壽命的作用。因此，國外探索二甲雙胍對人類壽命影響的長期臨床實驗已展開，目的是要找到這一“健康密碼”的最終證據，造福子孫后代。

但是，一直以來，二甲雙胍的分子靶點沒有弄清——科學家不知道它的這些神奇效果是從何而來，由哪些分子所介導，當然也就沒法“舉一反三”，借助這些原理，設計相應策略來更好地行使這些功能。換句話說，人類還沒有真正理解二甲雙胍這一健康密碼的本質。

這里還有一個背景，二甲雙胍的作用是有局限性的，例如，它只能作用于肝臟、腸道等少數幾個組織，對脂肪組織則束手無策。因此，如果能設計出專一性靶向脂肪組織里的二甲雙胍靶點的藥物，一定能為日益嚴重的營養(yǎng)過剩等各種代謝性疾病的治療帶來福祉。

此次林圣彩團隊研究成果，被認為在這方面研究有突破。

用“釣魚”方法 破譯“健康密碼”

林圣彩院士團隊正是在二甲雙胍的分子靶點研究方面取得了突破。

這支團隊長期致力于代謝穩(wěn)態(tài)和代謝疾病發(fā)生機制的研究，2014年起，他們對二甲雙胍產生了興趣。此次，林圣彩團隊首先通過和廈大鄧賢明團隊合作，后者突破了多個化學合成上的難題，合成了二甲雙胍的化學探針。

林圣彩團隊解釋說，這個探針的工作原理就像釣魚一樣，前端的“魚鉤”是二甲雙胍這個分子，后端的“釣竿”則是一個名為生物素的標簽：當前端的二甲雙胍分子碰到了它所結合的蛋白（即靶點）后，科學家就可以通過后端的標簽，把二甲雙胍連同它的靶點一起“釣”上來，再通過質譜等手段分析，就能知道二甲雙胍結合的靶點是什么。

這一成果可謂“七年磨一劍”——本文第一作者廈大2014級博士馬騰，共同第一作者田瀟和張保錠，都為此付出多年的努力——他們要從2000多個潛在靶點中找到一個真正的靶點，目前并沒有任何手段加以避免“假陽性”靶點，唯一的方法只能是不厭其煩地逐一篩選。

通過這種方法科學家從細胞中“釣”出了2000多種可能和二甲雙胍結合的蛋白，并通過一系列的篩選、驗證，最終找到了一個名為PEN2的蛋白能夠介導二甲雙胍對AMPK的激活——早前的研究顯示，二甲雙胍的諸多藥效正是通過激活AMPK蛋白質激酶才得以實現(xiàn)。

勾畫二甲雙胍 行使神奇功能路線圖

當科學家敲除PEN2后，發(fā)現(xiàn)此時的二甲雙胍不能激活AMPK，對降低脂肪肝、緩解高血糖、延長壽命等諸多效果也就不存在。這些后續(xù)實驗進一步表明，PEN2就是二甲雙胍啟動溶酶體途徑激活AMPK的前提。

林圣彩團隊表示，這些結果充分說明，二甲雙胍確實通過PEN2激活AMPK，也就是說PEN2就是二甲雙胍的靶點。

二甲雙胍激活AMPK機制

此間評論認為，林圣彩團隊的這一發(fā)現(xiàn)加深了人們對二甲雙胍這一“健康密碼”的理解——首次從分子角度勾畫出了二甲雙胍行使功能的路線圖，從而揭示二甲雙胍能導致長壽的原因，可能和“七分飽”長壽、養(yǎng)生策略類似。

同時，這項研究還為二甲雙胍替代藥品的篩選提供了潛在的靶點——目前二甲雙胍只能作用于肝臟、腸道等少數幾個組織，在林圣彩團隊破解二甲雙胍發(fā)揮神奇作用的靶點后，人們希望這一研究今后能為二甲雙胍替代藥品的篩選提供潛在靶點，使之作用于更多組織，從而在治療糖尿病和其他代謝性疾病方面產生更好的療效。

（來源：廈門日報）